• Новости науки и техники
• Биология и медицина
• SciNat за октябрь 2020 #3: R- и D-петли, блокировк...

SciNat за октябрь 2020 #3: R- и D-петли, блокировка капсидов ВИЧ и как клетки избегают «стесненных обстоятельств»

---

На этой неделе в номерах ведущих научных журналов довольно много статей о физиологии нашего организма, о том, как устроены альвеолы легких, почему хочется пить, как регулируется мочеиспускание и что нужно для работы сердца. Кроме того, есть амбициозный план по разработке нового лекарства от ВИЧ длительного действия. И, конечно, не обошлось без молекулярной и клеточной биологии: регуляция длины теломер и рекомбинации, позиционирование клеток и осознание ими своего размера.

Nature #586 (7829) + онлайны: хрупкие хромосомы, "швейцарский сыр" альвеол и как очистить Землю за 30 лет

• Экология. В очередной раз ученые глобально подошли к оценке эффективности восстановления экологической ситуации на нашей планете. Для подбора оптимальных территорий группы университетов всего мира разработали подход, учитывающий множество критериев, в том числе сохранение биоразнообразия, смягчение последствий изменения климата и, главное, необходимые затраты. Так, теперь ясно, что, например, такое важное, на первый взгляд, действие, как возобновление или посадка новых лесов, может иметь негативные последствия на уже существующий в месте предполагаемых посадок биом и привести к уменьшению биоразнообразия в природе. Один из наиболее амбициозных выводов состоит в том, что сочетание сохранения оставшихся естественных экосистем с восстановлением 30% сельскохозяйственных земель в приоритетных районах может значительно снизить скорость исчезновения и одновременно отработать почти до 50% выбросов СО₂, накопленного в атмосфере с начала промышленной революции. Если также учесть важность отдельно растущих деревьев, то это могло бы стать основой для амбициозных глобальных программ сохранения и смягчения последствий изменения климата к 2050 году. —  Global priority areas for ecosystem restoration, An unexpectedly large count of trees in the West African Sahara and Sahel.
• Химия материалов. Ученые разработали новые мягкие способы обработки меди, предотвращающие ее от окисления. Используя обработку меди формиатом натрия, команда добилась образования ультратонкого координационного слоя, который не влияет на электро- и теплопроводные свойства меди. Преимущество метода в том, что он прост, быстр и легко воспроизводим даже при комнатной температуре. Эта технология может быть применена для изготовления фольги, нанопроволоки, наночастиц и других необходимых материалов, таким образом расширяя применение меди в промышленности. —  Surface coordination layer passivates oxidation of copper.
• Медицинская генетика. Как известно, чем старше люди становятся, тем вероятнее развитие у них каких-либо хронических заболеваний. Несмотря на то, что до сих пор непонятно, как возраст определяет риск возникновения хронических болезней, американские ученые смогли показать, что накопление соматических мутаций в клетках способствует клональной экспансии регенерирующих гемопоэтических стволовых клеток. Этот феномен ученые назвали CHIP (clonal hematopoiesis of indeterminate potential). Проведя одновременный полногеномный анализ клеток крови и соматических мутаций почти у 100 тысяч пациентов разного происхождения, ученые идентифицировали 3 генетических локуса, ассоциированых с CHIP. Один из локусов обнаружен в гене TET2 у людей африканского происхождения. Нарушения в дистальном энхансере этого гена приводят к повышенной тенденции к самообновлению гемопоэтических стволовых клеток. Таким образом, генетические вариации в клетках зародышевых линий влияют на степень накопления соматических мутаций с возрастом и активность гемопоэтических стволовых клеток. —  Inherited causes of clonal haematopoiesis in 97,691 whole genomes.
• Медицинская генетика. Хорошо известно, что в нарушениях развития часто виноваты возникающие de novo мутации в генах, кодирующих белки. Однако на сегодняшний день известно довольно мало генов, мутации в которых приводят к нарушениям в развитии. Исследовав более 30 тысяч "троек" пациентов (родители + ребенок с нарушениями), авторы работы идентифицировали 285 генов, значимо ассоциированных с нарушениями в развитии, причем для 28 из них раньше не предполагалась такая функция. Более того, исследователи полагают, что еще существует порядка 1000 подобных генов, но со сниженной пенетрантностью, что затрудняет их идентификацию. —  Evidence for 28 genetic disorders discovered by combining healthcare and research data.
• Физиология. Как сказал Генри Миллер: "Освободить переполненный мочевой пузырь — одна из величайших жизненных радостей". Основные механизмы регуляции процесса мочеиспускания со стороны центральной нервной системы довольно неплохо изучены. В новой работе ученые исследовали ионный канал PIEZO2 в тканях нижних мочевых путей. Оказалось, что PIEZO2 необходим и для передачи сигнала от растяжения стенок мочевого пузыря, и для осуществления рефлекса мочеиспускания. У мышей и людей с нарушенной работой этих ионных каналов нарушен контроль наполнения мочевого пузыря, поэтому ученые полагают, что PIEZO2 — ключевой механосенсор в успешном осуществлении этой важной функции. —  PIEZO2 in sensory neurons and urothelial cells coordinates urination.
• Нейрофизиология. Утоление жажды, как и мочеиспускание, — ключевая потребность животных. Существует два механизма, инициирующих чувство жажды: реакция на повышенное осмотическое давление крови и реакция на потерю тканевых жидкостей, в результате чего животные ищут воду и соль для восстановления. Ученые из Калифорнийского университета и Калифорнийского технологического института обнаружили несколько типов возбуждающих и тормозных нейронов в циркумвентрикулярном органе, отвечающих за ощущение жажды. С помощью метода оптогенетики и секвенирования РНК на уровне отдельных клеток авторы работы доказали, что за разные механизмы жажды отвечают отдельные нейроны. —  The cellular basis of distinct thirst modalities. биомолекула: Пить или не пить — два разных сигнала от нашего мозга.
• Анатомия. Дыхание — еще одна жизненно важная функция живого организма. Мы не задумываемся о том, как кислород насыщает нашу кровь с каждым вдохом. Оказывается, структура эндотелия и капилляров в легочных альвеолах мозаична и по виду похожа на "швейцарский сыр". Эндотелий состоит из двух типов клеток. Аэроциты осуществляют газообмен и способствуют перемещению лейкоцитов. Клетки gCap ('general' capillary) регулируют вазомоторный тонус, и, что важно, функционируют как стволовые клетки и восстанавливают структуру поврежденных капилляров. Примечательно, что такие уникальные для легких клетки обнаружены у человека и мыши, но их нет у крокодилов и черепах, что говорит от том, что они, вероятно, возникли в ходе эволюции легких млекопитающих. —  Capillary cell-type specialization in the alveolus.
• Молекулярка. Теломеры — это комплексы некодирующих нуклеотидных последовательностей на концах хромосом с белками, определяющие продолжительность жизни клетки эукариот. На концах хромосом транскрибируются длинные некодирующие РНК TERRA (Telomeric-repeat-containing RNA), которые участвуют в стабилизации хроматина и репарации теломер. В новой работе показано, что TERRA избирательно связывается с короткими теломерами и образует комплекс ДНК-РНК в виде R-петли, что придает хрупкость теломере. Оказалось, что повторы UUAGGG и необходимы, и достаточны для направления TERRA к хромосоме. Кроме того, этот процесс регулируется рекомбиназой RAD51. —  RAD51-dependent recruitment of TERRA lncRNA to telomeres through R-loops. биомолекула: Длина теломер и времена года.
• Молекулярная онкология. Миелопролиферативные новообразования (МПН) — это разные злокачественные заболевания крови, триггером которых является накопление соматических мутаций в гемопоэтических стволовых клетках (ГСК). В результате поиска геномных ассоциаций найдены два гена CHEK2 и GFI1B, которые влияют на функциональность ГСК и повышают риск развития МПН, что говорит о наследственной природе этих заболеваний. Эти данные позволят отслеживать "опасные" аллели и определять предрасположенность к развитию МПН. —  Inherited myeloproliferative neoplasm risk affects haematopoietic stem cells. биомолекула: ДНК стволовых клеток крови повреждается при выходе из состояния покоя.
• Нейробиология, молекулярка. Изучение особенностей развития клеток мозга затруднено большим разнообразием типов клеток и трудной доступностью аналитического материала. В этой работе разработан хитрый метод CRISPRview, который объединяет в себе иммуноокрашивание, CRISPR-интерференцию, RNAscope и анализ изображений для проверки функционирования цис-регуляторных элементов, специфичных для определенного типа клеток, в процессе развития коры головного мозга. —  Cell-type-specific 3D epigenomes in the developing human cortex.
• Нейробиология, структурка. Патологическое разрушение аксонов нарушает проведение нервного импульса и является признаком нейродегенерации. SARM1 — центральный регулятор этого процесса, а его TIR-домен оказывает про-нейродегенеративное действие, контролируя активность НАД-нуклеозидазы. Оказалось, что НАД+ является лигандом для домена ARM, который, в свою очередь, ингибирует TIR и НАД-нуклеозидазу. Разрушение сайта связывания с НАД+ в домене ARM приводит к постоянно активированному комплексу SARM1 и дегенерации аксонов, что говорит о НАД-ассоциированной саморегуляции этого белка. —  The NAD±mediated self-inhibition mechanism of pro-neurodegenerative Sarm1.
• Молекулярка. Обмен фрагментами цепей ДНК — центральный процесс в гомологичной рекомбинации. С помощью криоэлектронной микроскопии установлены ключевые игроки, осуществляющие регуляцию этого процесса. Показано, что АТФаза RecA связывается с донорной комплементарной или частично комплементарной двуцепочечной ДНК, а также образует короткие, длиной 10-12 пар оснований, гетеродуплексы с D-петлей. C-терминальный домен RecA связывается с дцДНК и направляет ее в L2-петлю, что способствует раскрытию дуплекса. Дальнейший процесс зависит от степени гомологии и с вероятностью 20% будет прекращен. —  Mechanism of strand exchange from RecA—DNA synaptic and D-loop structures. биомолекула: Что влияет на интенсивность генетической рекомбинации?

Science #370 (6514) + онлайны: блокировка капсидов ВИЧ, жадное сердце и как клетки избегают "стесненных обстоятельств"

• Структурка, ВИЧ. GS-6207 (ленакапавир) — лекарство против ВИЧ, которое потенциально имеет длительный срок действия вплоть до полугода. Этот препарат сулит большие надежды, ведь сейчас люди, инфицированные ВИЧ, должны ежедневно принимать антиретровирусные препараты. Однако как именно работает GS-6207, было до конца не известно. Как показало недавнее исследование, GS-6207 связывает две смежные субъединицы капсида ВИЧ внутри клетки и стабилизирует их разборку. Кроме того, GS-6207 препятствует взаимодействию ВИЧ с двумя кофакторами Nup153 и CPSF6 и таким образом не дает вирусу проникнуть в ядро. —  Structural and mechanistic bases for a potent HIV-1 capsid inhibitor. биомолекула: Обнаружены пептиды, предотвращающие проникновение ВИЧ в клетку.
• Физиология. Сердце нужно не только для того, чтобы любить, но и чтобы поддерживать жизнь в нашем бренном теле. Для работы сердца тоже требуется питание. Ученые охарактеризовали, какие именно компоненты нужны сердцу для эффективной работы. Оказалось, что сердце потребляет довольно много жирных кислот и на удивление мало глюкозы. При этом в выходящей из сердца крови довольно много глутамина и других аминокислот, что говорит об активном расщеплении белка, а также промежуточные продукты цикла Кребса. Сердце также потребляет кетоны, глутамат и ацетат, которые необходимы в достаточном количестве, а у людей с сердечной недостаточностью этот баланс нарушен. —  Comprehensive quantification of fuel use by the failing and nonfailing human heart.
• Экология. Мутуализм, или взаимовыгодное существование, характерно для многих сообществ в природе. На примере искусственно созданного сообщества дрожжей Saccharomyces cerevisiae показано, что чем больше разнообразие в сообществе, тем лучше. И даже более того, если с системе большинство приносит пользу, то они защищены от "эксплуататоров" и побеждают в конкурентной борьбе. —  Species richness and redundancy promote persistence of exploited mutualisms in yeast .
• Коронавирус. Как было показано ранее, дети и подростки в меньшей степени болеют COVID-19 с ярко выраженной симптоматикой. Однако до сих пор причины этого явления до конца не ясны. Согласно одной из гипотез, причина такого различия кроется в отсутствии экспрессии рецептора ACE2 к вирусу у детей. Уровень ACE2 действительно повышается с возрастом и коррелирует с положительным ПЦР-тестом на РНК вируса, но не с вирусной нагрузкой. Альтернативная гипотеза — это отсутствие у детей неадекватной иммунной реакции, приводящей к развитию острого респираторного дистресс-синдрома, но, вероятно, есть и другие механизмы. —  COVID-19 in children and young people. биомолекула: SARS-COV-2.
• Нейробиология. Бионика. Несмотря на широкое применение высокотехнологичных протезов, они не в состоянии целиком заменить часть тела. Одна из основных проблем в их использовании — отсутствие обратного сигнала от протеза, что не позволяет пациенту интуитивно управлять новой конечностью, почувствовать, насколько крепко ты держишь чашку или насколько устал от прогулки. Ученые пытаются создать технологию "двунаправленных" протезов, использующую остаточные моторные и сенсорные нейроны в руках и ногах, но на этом амбициозном пути еще есть препятствия. —  Advancing limb neural prostheses. биомолекула: Что такое нейропротезирование? Это вредно?
• Нейробиология. Развитие. Во время развития головного мозга большую роль играют временные нейроны и цепи сигналов спонтанной активности, которые формируют основу для нейронных сетей, а также создают функциональный шаблон архитектуры коры головного мозга. —  Transient cortical circuits match spontaneous and sensory-driven activity during development. биомолекула: Энхансеры и промоторы, регулирующие формирование коры головного мозга, у человека активнее, чем у других животных.
• Иммунология. Во всех клетках эукариотических организмов хранятся липидные тельца (ЛТ), которые являются источником липидов для сигнальных молекул, постройки мембраны и запасания энергии. Кроме того, монослой из таких капель аккумулирует разные белки и компоненты хроматина. Интересно, что многие паразиты — и простейшие, и бактерии, и вирусы — способствуют накоплению жира в клетке и используют его для питания. Однако теперь появился и другой взгляд на роль ЛТ в клетке. Показано, что ЛТ являются первой линией защиты врожденного иммунитета внутри фагоцитов. ЛТ переключают клеточный метаболизм на защиту от патогенов. —  Mammalian lipid droplets are innate immune hubs integrating cell metabolism and host defense Immiscible immunity.
• Клеточная биология. Любое физическое движение, или хирургическое вмешательство, или движение внутри организма приводит к постоянному изменению формы клеток. Благодаря новым исследованиям стало понятно, что клеточное ядро ощущает эти деформации и запускает программу, контролирующую активность актина и миозина в клетке, а также пластичность миграции. Показано, что при растяжении ядерной мембраны активируется фосфолипаза cPLA2, а затем и миозин. То есть, если клетку сжать, то она быстро становится подвижной, чтобы "избежать стесненных обстоятельств". —  The nucleus measures shape changes for cellular proprioception to control dynamic cell behavior, The nucleus acts as a ruler tailoring cell responses to spatial constraints.
• Биология развития. Довольно сложно понять, почему наши органы и ткани именно такого размера, какого они есть. До сих пор мало изучено, как клетки воспринимают свой размер. Чтобы выяснить механизмы этого явления, ученые исследовали эпителиальную ткань во время морфогенеза дрозофилы. Во время формирования ткани в клетках формируются стрессовые волокна в местах контакта трех клеток. Таких волокон тем больше, чем больше клетка и, соответственно, чем больше у нее контактов с другими клетками. Предполагается, что это может способствовать самоопределению размера клетки и ее расположения в ткани. —  Apical stress fibers enable a scaling between cell mechanical response and area in epithelial tissue. биомолекула: Клетки под давлением.
• Нейробиология. Если сравнивать мозг с оркестром, то отдельные типы клеток мозга можно сравнить с группой виолончелей или флейт в ансамбле. Для проверки гипотезы, что флейты играют одну партию, т.е. похожие клетки выполняют одинаковые функции, ученые исследовали у мышей клетки паравентрикулярного ядра гипоталамуса, которое отвечает за такие важные функции, как голод, жажда и стресс. Действительно, оказалось, что сходные по экспрессии генов нейроны проявляют одинаковую активность в разных поведенческих реакциях. —  Behavioral state coding by molecularly defined paraventricular hypothalamic cell type ensembles .
• Микробиота. Микробиота кишечника влияет на физиологию тканей, метаболизм и функции иммунной и нервной системы. Оказалось, что нейроны кишечника функционально адаптированы к отделу, с которым связаны. Например, нейроны CART+, в больших количествах присутствующие в подвздошной и толстой кишке, регулируют метаболизм глюкозы. Истощение микробиоты у мышей приводит к потере нейронов CART+ и нарушению регуляции глюкозы. —  Microbiota-modulated CART+ enteric neurons autonomously regulate blood glucose биомолекула: Почему так сложно похудеть, или Влияние кишечной микробиоты на метаболизм.
• Морфогенез. Градиент морфогенов предоставляет позиционную информацию во время развития ткани, но механизм их транспорта до конца не известен. Ученые создали искусственные морфогены с флуоресцентными метками в виде GFP и mCherry, чтобы проследить их распространение. Авторы работы показали, что синтетические морфогены образуют градиент тогда, когда они заякориваются поверхностными белками. —  Patterning and growth control in vivo by an engineered GFP gradient . Engineering synthetic morphogen systems that can program multicellular patterning Reconstituting tissue patterning.
• Сигналинг. mTORC1 определяет, достаточно ли клетке питания для роста. В этом исследовании показано, что, если в клетку попали белки путем онкогенного Ras-управляемого макропиноцитоза, то образующиеся при их распаде аминокислоты активировали mTORC1 независимо от ГТФазы Rag. Для этого также требуется комплекс HOPS, а ГТФаза GATOR-Rag является негативным регулятором. Таким образом, аминокислоты из разных источников разными путями активируют mTORC1. —  The GATOR—Rag GTPase pathway inhibits mTORC1 activation by lysosome-derived amino acids.
• Короновирус. Проведено сравнение трех коронавирусов, вызывавших массивные заражения за последние годы. Это уже хорошо всем известные SARS-CoV-1, MERS-CoV и SARS-CoV-2. Выявлены несколько факторов клеток хозяина, которые влияют на пролиферацию вируса, в том числе митохондриальный шаперон Tom70, который взаимодействует с компонентом Orf9b SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2. Эти данные позволят определить новые мишени для разрабатываемых лекарств. —  Comparative host-coronavirus protein interaction networks reveal pan-viral disease mechanisms.
• Коронавирус. Вопрос, станет ли циркулирующий сейчас коронавирус SARS-CoV-2 эндемичным для человеческой популяции, очень насущный, и на него пока нет однозначного ответа. Чтобы ответить на этот вопрос, нужно хорошо понимать формирование иммунного ответа на вирус, а также проследить, насколько вероятна эффективная реинфекция уже переболевших людей. —  Will SARS-CoV-2 become endemic?